합스브루크 가문에게 영토를 빼앗긴 프랑스 발루아 가문은 전부터 영유권을 주장해온 이탈리아 반도로 눈을 돌렸다. 이에 위기감을 느낀 로마 교황이 구원을 요청하자, 카를 5세는 곧장 군대를 움직여 프랑스 지배 하에 있던 밀라노를 순식간에 탈환했다.
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